5T4 (TPBG) 藥靶篩選模型

發(fā)布時(shí)間:2024/11/28分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物

背景

癌胎抗原5T4，又稱(chēng)滋養層糖蛋白(trophoblast glycoprotein )TPBG，也稱(chēng)為Wnt 激活抑制因子 1（WAIF1）。是一種分子量為72kd, 由TPBG基因編碼的N端高度糖基化的I型跨膜蛋白，屬于富含亮氨酸重復序列 (LRR) 超家族。5T4蛋白由420個(gè)氨基酸組成，其中細胞外部分由310個(gè)氨基酸組成，跨膜區含20個(gè)氨基酸，細胞質(zhì)內由44個(gè)氨基酸組成。TPBG包含7個(gè)富含亮氨酸重復序列（leucine-rich repeat, LRR），可介導胞內外的信號傳導。胞內有一個(gè)PDZ（Ser-Asp-Val）結構域，發(fā)揮著(zhù)重構細胞骨架的作用，可改變細胞膜的完整性，這種結構也被認為可調節蛋白與蛋白之間的聯(lián)系。

人類(lèi)和小鼠的5T4蛋白的同源性可達81%。大量的證據顯示5T4與不同的生理、病理過(guò)程密切相關(guān)，如細胞間連接、細胞形態(tài)及運動(dòng)、細胞黏附能力、細胞膜的完整性等等。5T4廣泛表達于胚胎發(fā)育期的各種滋養層細胞，但在正常成人組織中表達極少，只在幾種上皮細胞中表達，但卻在很多癌癥細胞中有表達，包括結腸癌、胃癌、卵巢癌、口腔癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、子宮癌等。這一特點(diǎn)使其成為了一種有吸引力的腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)。

5T4 (TPBG) 的作用機理

目前的研究表明，5T4可能通過(guò)多種信號通路發(fā)揮作用，包括Wnt信號通路、上皮-間質(zhì)轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和CXCR4/CXCL12通路。

Wnt信號通路在胚胎發(fā)育、正常細胞過(guò)程和再生中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，而5T4具有阻斷經(jīng)典Wnt/β-catenin通路和非經(jīng)典Wnt信號通路的雙重作用：5T4會(huì )與Wnt共受體LRP6結合并抑制其與Wnt受體的內吞，從而阻斷Wnt/β-catenin經(jīng)典信號通路，繼而抑制細胞黏附和細胞骨架的形成，促進(jìn)腫瘤遷移和擴散；此外，5T4還可通過(guò)活化DKK1來(lái)激活非經(jīng)典Wnt通路，促進(jìn)細胞遷移和浸潤。

CXCL12和CXCR4表達與許多腫瘤的發(fā)生有關(guān)，有研究表明CXCR4的表達有助于癌細胞擴散到CXCL12高表達的組織中，比如肺、肝、淋巴結和骨髓。在小鼠胚胎干細胞、成纖維細胞和癌細胞中，TPBG的上調與CXCL12的誘導有關(guān)。TPBG通過(guò)抑制負責CXCL12裂解的蛋白酶DPP4來(lái)延長(cháng)CXCL12的生物利用度。CXCL12通過(guò)結合CXCR4以及非典型CXCR7和CXCR4/CXCR7異源二聚體觸發(fā)細胞內信號傳導。CXCR4和CXCR7也可以與β-arrestin-2形成復合物，從而促進(jìn)受體內化并將信號重定向到其他不依賴(lài)G蛋白的途徑如p38 MAPK/ERK 信號通路。在某種程度上說(shuō)明5T4可通過(guò)CXCR4/CXCL12通路來(lái)影響腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展、轉移等。