NK2R細胞篩選模型

發(fā)布時(shí)間:2025/03/14分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物

隨著(zhù)社會(huì )進(jìn)步人們生活水平的提高，肥胖人群急劇攀升。肥胖不僅讓人困擾，還能引發(fā)多種疾病：如2型糖尿病、心臟病、脂肪肝以及某些癌癥。有機構預測到2030年，減肥藥市場(chǎng)將達到1500億美元。

最近幾年，以GLP-1受體激動(dòng)劑為代表的減肥藥，無(wú)疑是人類(lèi)健康領(lǐng)域最偉大的突破之一。2024年全球十大暢銷(xiāo)藥品中GLP-1受體激動(dòng)劑獨占倆席（Ozempic 和Mounjaro）且兩款藥物的全球銷(xiāo)售額均超百億美元。但GLP-1受體激動(dòng)劑使用過(guò)程中，約10%會(huì )因為不良反應而終止用藥，這也為尋找更新迭代的減肥藥提供了方向。

NK2R即神經(jīng)激肽-2受體 (Neurokinin-2 Receptor)，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統和外周組織中。在中樞神經(jīng)系統中，它參與調節情緒、認知等多種神經(jīng)活動(dòng)；在外周組織，特別是在平滑肌細胞上，可調節胃腸道、呼吸道等器官的生理功能，在此方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。2024年11月13日，丹麥科學(xué)家Zachary Gerhart-Hines等人在Nature 發(fā)表題為“NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases”的文章，發(fā)現了一種肥胖治療新靶點(diǎn)：神經(jīng)激肽2受體(NK2R)，基于該靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物長(cháng)效NK2R激動(dòng)劑可實(shí)現降低食欲+增加能量消耗的雙重作用，提高胰島素敏感性，且不會(huì )引起惡心或肌肉質(zhì)量下降。

constitution

NK2R 在調節食物攝入和能量消耗中的雙重作用

臨床上對于肥胖、糖尿病發(fā)生可能性以及糖尿病的治療過(guò)程中一直以糖化血紅蛋白（HbA1c）作為關(guān)鍵檢測指標，它是血液內的葡萄糖與血紅蛋白結合體。糖化血紅蛋白家族由HbA1a、HbA1b、HbA1c組成，其中HbA1c占約70%。HbA1c結構較穩定，血糖水平短暫波動(dòng)無(wú)法影響它的生成，使其在血液中的含量能夠保持穩定水平，因此以HbA1c為參考的血糖監測結果可反映人體在過(guò)去8~12周的血糖平均水平。在Zachary等人的文章中，NK2R的表達與HbA1c水平高度相關(guān)。該團隊對超過(guò)38萬(wàn)的歐洲血統個(gè)體數據研究中發(fā)現，一些與HbA1c有關(guān)的變異基因會(huì )使NK2R表達量上升，這些變異基因攜帶者體內的NK2R表達水平顯著(zhù)高于其他人群，且肥胖率及脂肪占比更低，這一數據進(jìn)一步說(shuō)明了NK2R在能量攝入及代謝調控方面起到關(guān)鍵作用。

在文章研究部分，科研人員對肥胖模型小鼠注射了一種NK2R的天然配體激動(dòng)劑后發(fā)現這些肥胖小鼠體重在短期明顯下降，分析結果表明小鼠的能量消耗顯著(zhù)增加，食物攝入下降約20%，且該代謝效應并不依賴(lài)于瘦素（Leptin）信號通路。此外，科研人員發(fā)現優(yōu)化后的NK2R激動(dòng)劑EB1002不僅使小鼠在單次注射后的7天內體重持續下降約15%，還能提高小鼠對胰島素的敏感性，促進(jìn)白色脂肪組織攝取葡萄糖，且能激活下丘腦弓狀核和室旁核神經(jīng)元來(lái)抑制因瘦素或黑皮質(zhì)素4受體缺失引起的高食欲狀態(tài)。這個(gè)結果表明該靶點(diǎn)可能在抗肥胖領(lǐng)域中，遠比合并糖尿病的肥胖具有更廣泛的應用前景。