抗衰老全新靶點(diǎn)，抑制IL-11通路可延長(cháng)哺乳動(dòng)物壽命

發(fā)布時(shí)間:2024/08/15分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物

IL11是IL6細胞因子家族的一種多功能細胞因子，除IL6外，還包括白血病抑制因子(LIF)、抑癌素M (OSM)、纖毛神經(jīng)營(yíng)養因子(CNTF)、心肌營(yíng)養因子-1 (CT-1)、心肌細胞因子樣細胞因子(CLC)、神經(jīng)生成素(NPN/CT-2)、IL-27和IL-31。

IL-11是由多種不同的細胞類(lèi)型產(chǎn)生的，并且具有廣泛的活性，包括刺激血小板生成和紅細胞生成的能力，促進(jìn)巨核細胞的產(chǎn)生、分化和成熟，并與其他造血生長(cháng)因子協(xié)同作用。IL-11也被證明具有免疫調節功能，如調節巨噬細胞的分化和功能，誘導CD4+ T細胞的Th2和/或Th17極化，刺激B細胞IgG的產(chǎn)生，保護內皮細胞免受炎癥相關(guān)損傷。此外，它還能調節神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)破骨細胞發(fā)育，抑制脂肪生成，調節上皮細胞增殖和凋亡。

信號通路

IL-11主要通過(guò)JAK/STAT3、Ras/Raf/MAPK和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/Akt)三條下游信號通路調控細胞功能。

JAK/STAT信號通路是IL-11最廣為人知的下游信號通路。IL-11信號轉導涉及GP130，由STAT3的激活和相對低水平的STAT1介導。在IL-11與其受體結合后，JAK與適配蛋白形成復合物。STATs隨后被酪氨酸磷酸化，導致其二聚化并與受體復合物分離。活化的JAK激酶可導致酪氨酸磷酸化和STAT家族轉錄因子的刺激。IL-11可誘導酪氨酸磷酸化STAT3和STAT1，但后者在較高濃度下以劑量依賴(lài)性的方式發(fā)生。STAT在特定酪氨酸殘基上被JAK磷酸化，并且STAT同二聚體和異二聚體通過(guò)SH2結構域對接。磷酸化的STATs二聚化，轉運到細胞核中，并觸發(fā)靶基因的轉錄調節。

IL-11及其受體IL-11R在成纖維細胞中的信號通路通過(guò)非典型的ERK依賴(lài)性自分泌信號驅動(dòng)纖維原性蛋白合成。高濃度的rhIL-11可促進(jìn)活性GTP結合形式Ras的形成，從而促進(jìn)Raf激酶的激活，進(jìn)而使MEK激酶磷酸化，導致MAPK激活并隨后調控細胞內靶點(diǎn)。

IL-11也激活PI3K/AKT通路，不依賴(lài)于gp130的酪氨酸磷酸化。這種機制是IL-11和IL-6共有的。IL-11通過(guò)激活PI3K、Akt和AP-1信號通路上調MMP-13的表達，進(jìn)而增強MMP-13誘導的腫瘤轉移。因此，IL-11通過(guò)PI3K/Akt通路參與腫瘤發(fā)生。

藥物研發(fā)進(jìn)展

2024年7月18日，新加坡國立大學(xué)醫學(xué)院的研究團隊在 Nature 期刊發(fā)表了研究促炎蛋白IL-11的促衰老效應論文。抑制IL-11能顯著(zhù)改善老年小鼠的健康壽命，延緩衰老，使哺乳動(dòng)物的中位壽命延長(cháng)24.9%左右。2019年，勃林格殷格翰收購了Enleofen的治療平臺，于去年啟動(dòng)了IL-11抗體BI 765423的一期臨床。2024年6月份，美國生物科技公司Lassen Therapeutics獲得3100萬(wàn)美元的A輪融資，用于開(kāi)發(fā)IL-11抗體藥物。