腫瘤細胞可以借助免疫檢查點(diǎn)受體逃避機體免疫系統的識別和殺傷，因此阻斷免疫檢 查點(diǎn)受體可能是一種廣泛有效的腫瘤免疫治療方法。目前，抗 PD-1/PD-L1 抗體雖然比較 成熟，與抗 CTLA4 抗體類(lèi)似，但由于存在耐藥性，患者的總體有效率較低，因此尋找新 的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)迫在眉睫。

      Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)，一種在激活的 T 細胞上表達的受體，與其配 體 PD-L1 和 PD-L2 結合，負向調節免疫反應。 PD-1 配體存在于大多數癌癥中，PD-1:PD- L1/2 相互作用會(huì )抑制 T 細胞活性，并使癌細胞逃避免疫監視。 PD1/PDL1 信號轉導通路是 腫瘤免疫抑制的重要組成部分，可以抑制 T 淋巴細胞的興奮，增強腫瘤細胞的免疫耐受， 從而實(shí)現腫瘤免疫逃逸。PD1 與 PDL1 結合可以減弱 T 細胞介導的免疫監視，導致免疫反 應缺失，甚至導致 T 細胞凋亡。PD1/PDL1 抑制劑可解除抗腫瘤 T 細胞的免疫抑制，從而 導致 T 細胞增殖并滲透到腫瘤微環(huán)境中并誘導抗腫瘤反應。PD-1:PD-L1/2 通路還參與調節 自身免疫反應，使這些蛋白質(zhì)成為多種癌癥以及多發(fā)性硬化癥、關(guān)節炎、狼瘡和 I 型糖尿 病的有希望的治療靶點(diǎn)。

      OX40（又稱(chēng)為 CD134）是一種在激活的人類(lèi) T 細胞上瞬時(shí)表達的共刺激分子，在 T 細胞激活、擴增、分化、生成和維持記憶性 T 細胞中發(fā)揮作用。它屬于 TNF 受體（TNFR） 超家族，該分子及其配體復合體（OX40L）的晶體結構是由一個(gè)三聚體 OX40L 分子和三 個(gè) OX40 單體組成的三聚體構型，同屬 TNFR 超家族（TNFRSF）的成員都需要形成類(lèi)似 這樣的高階多聚結構才能實(shí)現足夠的下游信號激活。在臨床上，由于缺乏足夠強度的激活， 激動(dòng)劑抗體單一療法通常表現出相對微弱的療效，因此 OX40 激動(dòng)劑抗體作為單一療法顯 示出的療效非常有限，但在一些臨床前模型中，與單獨的檢查點(diǎn)阻斷抗體相比，抗 OX40+ 抗 PD-1/L1 以及抗 CTLA-4 的抗體聯(lián)合治療顯示出了更好的抗腫瘤效果。因此，OX40 激動(dòng) 劑抗體與針對抑制性受體如抗 PD-1/L1 的免疫療法結合使用是一種很有前途的治療策略

      PD1&OX40 Dual Effector Reporter Cell 報告基因藥靶模型很好的模擬了體內 PD1&OX40 的信號轉導過(guò)程，原理見(jiàn)下圖所示。
 

Figure 1. PD1&OX40 Dual Effector Reporter Cell 細胞模型原理圖